Sự hiện diện của người Tây Ban Nha, vào cuối thế kỷ 16, tại nơi có thành phố San Luis Potosí ngày nay, đã phản ứng với các lý do quân sự, trước sự hiếu chiến của người bản địa Guachichil.
Người Tây Ban Nha khuất phục họ và sau đó tập hợp họ lại tại thị trấn San Luis để kiểm soát họ tốt hơn, nhưng họ cũng mang theo một đội đồn trú của người Tlaxcalan định cư ở Mexquitic. Với việc phát hiện ra các mỏ San Pedro vào năm 1592 và sự phát triển của khai thác, các thợ mỏ đã thương lượng với Juan de Oñate và những người bản địa để định cư ở đồng bằng San Luis Mexquitic, sau này là San Luis Minas del Potosí, nơi họ đã lắp đặt trang trại lợi nhuận và nhà của họ. Thành phố mới, được công nhận như vậy vào giữa thế kỷ XVII, đã nhận được đường nét chung của các khu định cư Tây Ban Nha ở Mỹ: lưới ô vuông, với quảng trường chính ở trung tâm, nhà thờ và các ngôi nhà hoàng gia ở hai bên. Nhưng do việc xây dựng các nhà thờ lớn và các dãy nhà, cũng như sự hiện diện của các khu mỏ và một số dòng nước, việc mở rộng thành phố đã phải hy sinh sự đều đặn về mặt hình học của các đường phố, để chúng nằm ngoài khu vực trung tâm. Chúng không thẳng hoặc có cùng chiều rộng, tạo ra một vẻ ngoài rất nguyên bản cho San Luis Potosí.
Tuy nhiên, không giống như các thị trấn khác có nguồn gốc khai thác mỏ, chẳng hạn như Guanajuato hoặc Zacatecas, sự bất thường ở San Luis không đạt đến một đặc điểm như mê cung. Cũng như ở các thành phố thuộc địa khác ở Mexico, sự thịnh vượng của khai thác mỏ và thương mại vào cuối thế kỷ 17 và đầu thế kỷ 18 đã dẫn đến việc tái thiết các tòa nhà tôn giáo chính, chẳng hạn như đền thờ và tu viện của San Francisco (hiện đang có Museo Regional Potosino ), mà nhà nguyện Aranzazú và Đền thờ Dòng Ba đã được thêm vào, cũng như giáo xứ cũ và nhà thờ hiện tại, trong thế kỷ 19 tiếp tục nhận được các tác phẩm trang trí mới, và thánh địa Guadalupe, từ nửa cuối của Thế kỷ 18, công trình của người thợ xây dựng Felipe Cleere. Cũng từ thời và của cùng một tác giả là tòa nhà cũ của Cajas Reales, phía trước quảng trường.
Từ cuối thế kỷ và từ Miguel Constanzó nổi tiếng (tác giả của tòa nhà La Ciudadela ở Thành phố Mexico) là những Ngôi nhà Hoàng gia mới, hiện là Cung điện Chính phủ. Một ví dụ điển hình về kiến trúc dân dụng là ngôi nhà của Ensign Manuel de la Gándara. Một trong những ngôi đền thuộc địa, của El Carmen, từ giữa thế kỷ 18, cho thấy một mặt tiền thú vị được trang trí bằng các cột xoắn ốc được bao quanh bởi những vòng hoa bằng đá. Những bàn thờ bằng vàng của nó (trừ bàn thờ chính) là một trong số ít những bàn thờ còn sót lại ở thành phố này trước sự thay đổi về thời trang mà vào cuối thời thuộc địa, chúng đã được thay thế bằng những bàn thờ tân cổ điển.
Những ngôi nhà cổ ở San Luis cung cấp những ví dụ tuyệt vời về đồ đá trên mặt tiền và sân của chúng. Cuộc sống thế tục hóa tiến bộ ở Mexico vào cuối thời kỳ thuộc địa và đầu kỷ nguyên độc lập, khiến kiến trúc dân dụng ngày càng trở nên quan trọng ở thành phố này. Kiến trúc sư nổi tiếng Francisco E. Tresguerras đã thiết kế công trình Nhà hát Calderón vào những thập niên đầu của thế kỷ 19, theo phong cách tân cổ điển chủ đạo những năm đó. Trong cùng thời gian này, Cột của quảng trường được dựng lên và xây dựng hệ thống dẫn nước của Cañada del Lobo, với Hộp nước lộng lẫy, tác phẩm của Juan Sanabria, xác định San Luis Potosí. Trong suốt Porfiriato, Nhà hát La Paz được xây dựng, mang tính chất cổ điển và cũng là biểu tượng của thành phố, tác phẩm của José Noriega.
